MENCARI BERBAGAI OBAT ANTIVIRUS: SALAH SATU STRATEGI MENGHADAPI PANDEMI MENDATANG

By Admin PDHI
06 Jan 2022 / 613 View

MENCARI BERBAGAI OBAT ANTIVIRUS: SALAH SATU STRATEGI MENGHADAPI PANDEMI MENDATANG

MENCARI BERBAGAI OBAT ANTIVIRUS: SALAH SATU STRATEGI MENGHADAPI PANDEMI MENDATANG

Oleh: Sjamsul Bahri

Purnabakti Profesor Riset Kementan, Alumni FKH-IPB 1978 dan Doktor –IPB Tahun 1987

Baca Lainnya :

PENDAHULUAN

Pada akhir Desember 2021 persis 2 tahun terjadinya pandemi Covid-19 sejak dilaporkan pertama kali terjadi di Wuhan Tiongkok pada akhir Desember 2019. Saat ini Covid-19 telah menginfeksi 281.808.270 juta penduduk dunia dan menewaskan 5.411.759 juta jiwa (dengan angka kematian 1,92%) dan masih akan terus bertambah karena penyakitnya masih ada walaupun sudah menurun (Worldometer 31 Desember 2021). WHO masih belum mengumumkan status pandemi covid-19 kapan akan berakhir, walaupun secara global cendrung menurun secara signifikan, bahkan dibeberapa negara sudah sangat ringan kasusnya seperti yang terjadi di Indonesia rata-rata kasus hariannya 183 orang dengan kematian 7 jiwa (rata-rata dalam 7 hari terakhir di akhir Desember 2021). Suasana pandemipun sudah berkurang dan kehidupan masyarakat mulai menggeliat kembali. Namun dibeberapa negara kasus hariannya masih tinggi seperti di Amerika, Inggris, Rusia, Turki, Prancis, dan Jerman. Bahkan akhir-akhir ini mulai marak kembali dengan munculnya varian baru omicron yang awalnya banyak ditemukan di Afrika Selatan. Pandemi memang belum berakhir sehingga protocol kesehatan tetap harus diikuti.

Selama dua tahun pandemi covid-19 telah menyebabkan kekacauan dibidang perekonomian nasional maupun global. Hal ini dapat dilihat dari laporan Jones, et al (2021) bagaimana Pandemi Covid-19 telah mengubah ekonomi dunia, antara lain turunnya nilai saham global, banyak orang kehilangan pekerjaan (di Amerika selama tahun 2020 mencapai 8,9%), pemotongan gaji, meningkatnya jumlah pengangguran, jutaan pekerja terdampak pada kegiatan pariwisata dan perhotelan global yang hampir terhenti, kesempatan kerja baru hampir tidak ada, sebagian besar negara dalam keadaan resesi, menurut IMF ekonomi global selama tahun 2020 menyusut sekitar 4,4% (terburuk sejak depresi hebat tahun 1930-an), industri tansportasi mengalami dampak yang parah (terutama akibat terhentinya perjalanan bisnis maupun liburan/pariwisata), industri pariwisata global telah kehilangan miliaran dollar pada tahun 2020, dan pertokoan/ supermarket dan semacamnya mengalami kebangkrutan karena sekitar 67% konsumen/ pelanggan beralih melalui belanja online (ritel online) dengan nilai/pendapatan global pada tahun 2020 mencapai sekitar $3,9 triliun.

Kharas dan Dooley (2021) mengemukakan keadaan yang tidak kalah pentingnya adalah dampak terhadap meningkatnya angka kemiskinan, walaupun angka ini sulit diperoleh karena dalam situasi pandemi sulit melakukan survei rumah tangga, namun dengan terjadinya pertumbuhan ekonomi yang negativ (kontraksi) atau terjadinya resesi ekonomi maka akan mendorong terjadi peningkatan angka kemiskinan. Situasi ini dapat dimengerti misalnya pada saat terjadinya pneguncian/ penutupan wilayah, menjaga jarak, menutup pabrik, toko, warung, kantor, sekolah dan lain sebagainya akan berakibat orang kehilangan pekerjaan dan mata pencaharian sehingga akan meningkatkan jumlah kemiskinan.

Dampak ekonomi global akibat pandemi Covid-19 ini juga dilaporkan oleh Jackson, et al (2021) dalam bukunya berjudul “Global Economic Effects of Covid-19” bahwa pertumbuhan ekonomi global tahun 2020 turun sekitar -3,2% dan perdagangan global juga turun sekitar 5,3 % pada tahun 2020, yang menyebabkan tekanan yang sangat berat pada negara berkembang yang bergantung pada perdagangan. Krisis kesehatan yang berkepanjangan ini akibat adanya gelombang kedua dan munculnya gelombang ketiga dengan hadirnya virus-virus mutan/ varian baru diiringi dengan lonjakan kasus baru yang mempengaruhi ekonomi global dengan dampak yang berpotensi jangka panjang. Semua ini mengancam tertundanya upaya pemulihan ekonomi berkelanjutan hingga akhir 2021.

Mengingat dampak nyata terhadap tenaga kerja, karier yang tidak jelas, kehidupan terbalik dan lain sebagainya, kemungkinan ekonomi pascapandemi ditandai dengan pengaturan tenaga kerja yang lebih bervariasi dan perubahan pola kerjanya. Jackson et al (2021) juga mengemukakan sekitar 65 juta hingga 75 juta orang telah berada pada tingkat kemiskinan yag ekstrim dan 80 juta lebih kekurangan gizi dibandingkan dengan tingkat sebelum Pandemi. Hal serupa diungkapkan oleh Yeyati dan Fillipini (2021) bahwa ekonomi global mengalami kontraksi sebesar 3,5 % pada tahun 2020 menurut laporan Outlook Ekonomi Dunia April 2021 yang diterbitkan oleh IMF. Hampir setiap negara yang tercakup oleh IMF menunjukkan pertumbuhan negative pada tahun 2020, dan penurunan ini lebih jelas pada negara-negara temiskin di dunia.

Sebenarnya Pandemi Flu Spanyol tahun 1918 yang menginfeksi sekitar 500 juta jiwa dan mematikan sekitar20-50 juta jiwa lebih dahsyat daripada pandemi covid-19. Namun sebagian besar orang yang hidup saat ini tidak merasakan hal tersebut. Pada pandemic Covid-19 semua orang merasakan dampaknya yang sangat luas dan masiv, tidak hanya dalam aspek kesehatan dan ekonomi tetapi lebih jauh lagi kepada kehidupan sosial dan kejiawaan masyarakat. Dari aspek kesehatan banyak orang kehilangan anaknya, orang tuanya, sahabatnya, rekan bisnisnya, orang-orang yang dicintainya, para sahabatnya dlsb. Dari aspek sosial menyebabkan orang menjadi terkucil menyendiri, kesepian, terisolasi dirumah, tidak dapat berjumpa dengan para sahabatnya, rekan bisnisnya, sanak familinya, keluarga dekat seperti anak-orangtua-saudara kandung dlsb. Dari aspek ekonomi menyebabkan usahanya bangkrut, kehilangan langganan/ pembeli karena daya beli menurun, sebagian pabrik tutup karena kekurangan bahan baku, pekerja dibatasi, dan lain sebagainya.

Mengingat dampak yang luar biasa dari pandemi covid-19 ini, dan diyakini akan ada pandemi-pandemi lainnya pada waktu yang akan datang, maka perlu ada tindakan nyata untuk mengantisipasi kejadian tersebut, antara lain dengan menyiapkan berbagai strategi untuk meminimalisir dampak yanag akan ditimbulkannya. Tulisan ini mengulas pentingnya mempersiapkan berbagai obat antivirus berspektrum luas yang dapat menghambat perkembangbiakan/replikasi dan penyebarluasan virus pandemi sebelum vaksinnya ditemukan.

PRINSIP PENGENDALIAN PENYAKIT ASAL VIRUS

Secara umum penyakit asal virus dapat dikendalian melalui vaksinasi, penggunaan antibodi seperti plasma konvalesen, monoclonal antibody, obat antivirus, obat-obatan anti inflamasi seperti deksametason, obat-obatan simtomatik, melalui isolasi, karantina, penguncian wilayah, menerapkan penggunaan masker, menjaga jarak, mencuci tangan dan lain sebagainya.

Vaksinasi adalah yang paling umum dan efektif untuk melindungi manusia dari infeksi agen penyakit/virus penyebab penyakit. Tetapi ini hanya dapat dilakukan setelah virus penyebabnya masuk dan menimbulkan wabah sehingga virus penyebabnya dapat dijadikan bahan untuk pembuatan vaksinnya. Namun hal inipun tidak ada jaminan bahwa vaksinnya berhasil dibuat karena cukup banyak virus penyebab penyakit yang sulit untuk dibuat vaksinnya, seperti pada virus HIV penyebab AID, penyakit Demam Berdarah Dengue, Penyakit Influenza musiman yang selalu bermutasi.

Obat berbasis kekebalan seperti plasma konvalesen juga hanya dapat dilakukan setelah ada manusia yang terinfeksi dan kemudian sembuh sehingga tubuhnya mengandung antibody terhadap virus tersebut. Namun hal ini juga terbatas penggunaannya disamping jumlah plasma yang diambil tidak bisa banyak, juga harus memenuhi persyaratan medis seperti kesesuaian golongan darahnya, kemungkinan timbulnya reaksi alergi dlsb. Demikian juga dengan penggunaan monoclonal antibody mempunyai keterbatasan dalam penggunannya.

Obat-obatan antiimflamasi seperti deksametason juga hanya untuk mengurangi kejadian inflamasi dan dampaknya dalam menyebabkan gangguan pada organ-organ lain yang terpengaruh, sedangkan obat-obatan simtomatik hanya mengatasi sementara gejala klinis yang muncul.

Tindakan penguncian/ lockdown atas wilayah tertentu akan menimbulkan dampak sosial ekonomi yang luar biasa jika dilakukan dalam jangka lama dan wilayah yang luas seperti pada kejadian pandemi covid-19. Demikian juga dengan tindakan pencegahan, penggunakan masker, membatasi pergerakan dan kerumunan serta pertemuan banyak orang (seperti acara keagamaan dan pernikahan), menimbulkan banyak pengangguran, kehilangan pekerjaan, meningkatkan kemiskinan dlsb.

Pengembangan dan Penggunaan antivirus merupakan yang paling menjanjikan untuk mengatasi pandemi yang akan datang. Hal ini karena penelitian obat antivirus akhir-akhir ini sudah banyak dilakukan dan khusus untuk covid-19 paling tidak terdapat 3 macam obat yang telah direkomendasikan yaitu Remdesivir, Molnupiravir, dan Paxlovid. Carakerja obatnyapun sudah banyak diketahui, dan yang lebih penting Penelitian dalam mencari Obat Antivirus dapat dilakukan sejak saat ini terutama antivirus yang berspektrum luas sehingga dapat dijadikan stok obat pilihan jika pandemi muncul dikemudian hari. Kalaupun perlu penelitian tidak dimulai dari nol lagi tetapi sudah bisa ketahap uji efektifitas obat pada hewan coba dan sukarelawan karena keamanan obat antivirus sudah diperoleh dari penelitian sebelumnya.

VIRUS, ANTIVIRUS DAN CARAKERJANYA

Bakteri adalah sel hidup utuh dengan aktivitas metabolisme yang mereka butuhkan untuk bertahan hidup, sehingga mempunyai banyak target untuk mencari obat pembasminya, yaitu berbagai antibiotic. Mereka juga memiliki struktur/fitur unik seperti dinding sel yang berbeda dan tidak ditemukan pada sel manusia atau hewan sehingga antibiotic dapat mengganggu dinding sel atau bagian lainnya dari bakteri, tanpa merusak sel inangnya. Jadi bakteri, jamur/kapang, dan parasit lebih mudah untuk diatasi/ditangkal karena sifat seluler yang menawarkan banyak target untuk aktivitas obat. Selain itu cukup banyak mikroba (termasuk kapang) yang dapat mengembangkan/ memproduksi antibiotic untuk mempertahankan diri dari mikroba lain, sehingga ketersediaan antibiotic di alam cukup banyak.

Sementara itu Virus dengan genom yang kompak dan anatomi seluler yang tidak lengkap, tidak dapat berkembang biak sendiri, ia hanya hidup di dalam sel manusia/ inang/biakan sel hidup bergantung pada protein yang ada didalam sel untuk sebagian besar kebutuhan mereka, akibatnya virus tidak mempunyai banyak target yang mudah untuk dikendalikan. Selain itu senyawa antivirus alami juga sangat sedikit sehingga para akhli harus menciptakannya dari awal (Amber Dance, 2021).

Jadi berbeda dengan antibiotic yang bekerja dengan membunuh bakteri, tetapi obat antivirus tidak membasmi virus tersebut secara langsung, tetapi hanya menghentikan penyebarannya dari sel ke sel atau dari orang ke orang atau dari hewan ke hewan. Oleh karena itu antivirus ini akan sangat bermanfaat mencegah terjadinya penyebaran jika diberikannya pada saat orang mulai terinfeksi virus. Semakin cepat orang diberi obat antivirus semakin besar peluang mencegah terjadinya penyebaran virus. Oleh karena itu kemampuan mendiagnosa penykit virus ini merupakan kunci awal dari keberhasilan mencegah penyebarannya.

Antivirus adalah zat yang melawan virus dan menghambat pertumbuhan/ perkembangannya. Atau dengan kata lain bahwa setiap zat/ senyawa yang dapat memperlambat replikasi virus adalah antivirus. Seringkali obat antivirus yang semula dirancang untuk mengatasi satu virus tertentu dapat juga bekerja untuk melawan virus lainnya. Hal ini karena protein virus seperti polymerase yang digunakan untuk menyalin genom virus seringkali serupa/ mirip pada berbagai virus lain.

Secara garis besar perjalanan hidup virus dimulai dengan masuk kedalam tubuh manusia/hewan (melalui pernafasan, mucosa mata, dlsb, kemudian menempel pada sel inang (melalui reseptor yang cocok) lalu menyelinap (endonuclease) masuk ke dalam sel, lalu memerintahkan mesin sel inang untuk menyalin (mengkopi) gen virus dan membuat ribuan protein virus, lalu virus-virus yang baru terbentuk ini (yang jumlahnya sangat banyak/ ribuan) melarikan diri keluar dari sel dan mencari target sel-sel baru lainnya.

Pada saat proses replikasi didalam sel inang, gen-gen atau protein virus ini perlu berinteraksi dengan berbagai molekul yang terdapat dalam sel inang, disinilah peluang untuk bekerjanya obat antivirus. Obat antivirus dapat dirancang memiliki molekul yang mirip dengan molekul yang ada pada sel inang sehingga pada waktu virus bereplikasi, molekul obat dapat masuk keuntai yang sedang tumbuh sehingga mencegah penambahan nukleotida lagi sehingga proses replikasi terganggu.

Selain itu obat antivirus juga pada umumnya ditargetkan untuk mengganggu proses penyalinan gen virus ke dalam DNR/RNA virus dalam membentuk genom virus baru sehingga replikasi virus tidak terjadi/dicegah. Misalnya antivirus remdesivir memiliki senyawa molekul yang mirip salah satu bahan penyusun genetic yang penting untuk replikasi virus corona yang kemudian molekul ini ikut masuk ke dalam genom virus sehingga replikasinya menjadi terganggu. Demikian juga dengan antivirus Mulnopiravir yang dikembangkan Ridgeback Biotherapeutics LP dan Merck & Co bekerja dengan cara yang serupa (tetapi tidak sama) sehingga menyebabkan kesalahan dalam menyusun genom virus baru/dalam proses replikasi sehingga replikasi terhenti (Runwal, 2021).

Berdasarkan pengalaman dan pengetahuan yang berkembang, bahwa RdRp (RNA dependent-RNA Polimerase) adalah enzim kunci dalam siklus replikasi virus dengan peran ganda menyalin mRNA dari template genom dan bertindak sebagai replikasi untuk menyalin RNA genom. Oleh karena itu profil target produk antivirus yang diinginkan adalah menargetkan RdRp yang dikodekan oleh semua virus RNA (Painter, et al 2021). Hal ini juga telah dikemukakan oleh Shu dan Bong (2016) bahwa enzim RdRp adalah target terbaik untuk memperoleh antivirus berspektrum luas pada sejumlah keluarga virus RNA.

Molnupiravir, seperti remdesivir, adalah analog nukleosida, yang berarti meniru beberapa blok pembangun RNA. Tetapi senyawa ini bekerja dengan cara yang sama sekali berbeda. Dalam hal ini Remdesivir sebagai 'penghenti rantai' (dalam penggandaan/ replikasi genom RNA-nya untuk membentuk virus baru) dengan cara menghentikan enzim yang membangun 'rantai' RNA ini dalam rangka menambahkan tautan lebih lanjut. Sedangkan Molnupiravir bekerja dengan cara masuk ke dalam untaian RNA yang sedang berkembang (karena bentuk molekulnya mirip), dan ketika masuk, ia menimbulkan kekacauan. Senyawa tersebut dapat mengubah konfigurasinya, terkadang meniru nukleosida cytidine dan terkadang meniru uridin. Untaian RNA itu menjadi cetak biru yang salah untuk putaran genom virus berikutnya. Di mana pun senyawa itu dimasukkan dan pergeseran konformasi itu terjadi, titik mutasi terjadi (Menéndez-Arias, 2021). Ketika cukup banyak mutasi terakumulasi, populasi virus menjadi terputus. Hal ini disebut mutagenesis yang mematikan. Virus pada dasarnya bermutasi sampai mati. Dan karena mutasi terakumulasi secara acak, sulit bagi virus untuk mengembangkan resistensi terhadap molnupiravir, ini nilai tambah lain untuk senyawa tersebut (Williyard, 2021). Hal ini serupa dengan yang dijelaskan Ledford (2021) bahwa Molnupiravir ini bekerja dengan memasukkan mutasi ke dalam genom virus selama replikasi virus. Dalam hal ini metabolit obat diambil oleh enzim (RNA-dependent RNA polymerase) dan dimasukkan ke dalam genom virus, akhirnya menyebabkan begitu banyaknya kesalahan sehingga virus tidak dapat bertahan lagi (Menéndez-Arias, 2021).

BEBERAPA CONTOH OBAT ANTIVIRUS UNTUK SARS CoV-2 (Covid-19) YANG RELATIF BARU DIREKOMENDASIKAN

Remdesivir

Remdesivir adalah agen antivirus spektrum luas yang dikembangkan untuk pengobatan infeksi hepatitis C dan virus Ebola. Remdesivir termasuk analog nukleosida yang menghambat RNA polimerase yang bergantung pada RNA virus dan memiliki aktivitas melawan berbagai virus RNA (Warren et al 2016). Pada tahun 2017 peneliti dari Pusat Penemuan dan Pengembangan Obat Antivirus yang didukung NIH (national institute of Health USA) telah melaporkan adanya potensi anti coronavirus dari Remdesivir pada model hewan (Sheahan, et al 2017). Sedangkan pada ujicoba wabah Ebola di Afrika menunjukkan bahwa Remdesivir aman untuk manusia, sehingga memudahkan untuk dilakukan pada uji Covid-19 ketika wabah ini datang.

Remdesivir juga aktif melawan SARS-CoV dan MERS-CoV, yang dapat dijelaskan oleh kesamaan di situs aktif polimerase virus ini. Berdasarkan aktivitas yang menjanjikan ini terhadap virus corona lain, remdesivir terbukti juga menghambat SARS-CoV-2 secara in vitro (Wang et al 2020). Dari berbagai penelitian terlihat bahwa pemberian antivirus ini seyogyanya diberikan saat awal terjadinya infeksi karena dapat mengurangi load virus. Permasalahannya bagaimana bisa tahu sipenderita berada dalam terinfeksi awal. Jadi harus didukung dengan diagnose yang cepat dan akurat, pelacakan penyakit yang cepat, dan mengetahui penderita OTG.

Pada penelitian lainnya para peneliti mengamati potensi antivirus remdesivir terhadap SARS-CoV-2 pada monyet. Selanjutnya pada uji klinis awal dengan pasien covid-19 yang dirawat di rumah sakit remdesivir memperlihatkan perannya dalam mempersingkat waktu pemulihan, dimana waktu pemulihan penderita covid-19 lebih cepat yaitu 10 hari berbanding 15 hari yang diberi placeso (Beigel et al 2020). Akhirnya obat tersebut secara resmi diakui oleh FDA pada Oktober 2020 sebagai obat pertama untuk penderita Covid-19 (Runwal, 2021) yang diberikan secara intra vena. Sebelumnya Remdesivir sudah sejak lama diteliti untuk inhibitor influenza, coronavirus, alphavirus, flavivirus (untuk demam berdarah dan Zika) dalam rangka untuk mempersiapkan cadangan obat antivirus (Dolgin, 2021).

Kelemahan obat ini adalah selain harganya mahal juga pemberiannya harus dirumah sakit karena secara intra vena, dan biasanya pasien yang masuk ke rumah sakit kondisinya sudah lebih parah dibanding mereka yang dirawat dirumah, sehingga peluang remdesivir dalam menyembuhkan pasien menjadi lebih kecil (karena penderita sudah parah) dibandingkan jika penderita covid-19 diketahui terinfeksi lebih awal, karena antivirus akan lebih efektif bekerja mencegah perkembangan virus sebelum virus berkembang lebih jauh.

Molnupiravir

Obat antivirus lain yang lebih baru adalah Molnupiravir yang merupakan analog ribonukleusida D-N4-hydroxycytidine, memiliki aktivitas antivirus berspektrum luas terhadap berbagai virus RNA seperti virus Hepatitis C, virus Ebola, dan Influenza (Stuyver et al 2003; Reynard et al 2015; Toots, et al 2019), kini digunakan sebagai pil/ tablet secara oral untuk pasien Covid-19 ringan hingga sedang (MHRA, 2021). Pemberiannya dua kali sehari selama 5 hari dapat mengurangi rawat inap dan kematian hingga separuh dari jumlah penderita. Molnupiravir ini disetujui Pemerintah Inggris pada tgl 4 Nopember 2021 melalui rekomendasi MHRA suatu Badan eksekutif di bawah Departemen Kesehatan dan Perawatan Sosial (Depatartment of Health and Social Care) UK. Jadi Molnupiravir adalah obat antivirus pertama untuk Covid-19 yang diberikan secara oral dengan nama dagangnya Lagevrio (MHRA, 2021). Kelebihan Molnupiravir adalah lebih mudah dalam pembuatannya, harganya relative murah, dapat diberikan secara oral sehingga dapat digunakan pasien dirumah pada gejala/infeksi awal sehingga lebih efektif dalam mencegah/ mempersingkat durasi penularan.

Molnupiravir pada awalnya ditahun 2013 dikembangkan sebagai antivirus yang diberikan secara oral untuk mengatasi penyakit dari genus Alphavirus yaitu virus Equine Encephalitis Venezuela (Venezuelan equine encephalitis virus/VEEV) yang dikhawatirkan banyak menyebabkan kasus encephalitis pada manusia dengan tingkat kematian bisa mencapai 50% (Zacks dan Paessler, 2010; Painter et al 2021). Mengingat ada tiga genus Alphavirus yang saat itu berkembang, maka obat antivirus yang dikembangkan diarahkan yang berspkektrum luas untuk virus RNA lainnya dan dapat diaplikasikan secara oral karena VEEV ini juga diduga dapat digunakan sebagai senjata biologis (Steele et al, 2007).

Kemudian oleh perusahaan nirlaba Universitas Emory, DRIVE (Drug Innovation Ventures at Emory) di Atlanta. Pada tahun 2015 Kepala eksekutif DRIVE George Painter menawarkan kepada kolaborator Mark Denison di Vanderbilt Uniersity di Nashville, Tenessee untuk diuji pada virus Corona. Denison mengemukakan bahwa ternyata obat ini dapat bekerja melawan beberapa virus corona seperti MERS dan virus hepatitis tikus (Sheahan, et al 2020; Painter, et al 2021).

DRIVE juga melisensikan ke Ridgeback Biotherapeutics di Miami Florida, dimana Plemper peneliti yang direkrut Painter melakukan pengujian obat ini pada virus corona pada musang, dan hasilnya obat ini dapat menghentikan kemampuan virus untuk bereplikasi serta menekan penularan virus dari musang yang terinfeksi ke musang yang tidak terinfeksi (Cox et al, 2021; Willyard, 2021). Petunjuk data dari Merck juga memperlihatkan bahwa Molnupiravir tampaknya mempersingkat durasi infektivitas SARS-CoV-2 pada peserta uji coba (Willyard, 2021). Sebelumnya uji in vitro Molnupiravir (NHC) terbukti berpotensi menghambat replikasi SARS-CoV-2 dalam biakan sel saluran pernafasan manusia dan juga pada model hewan coba ( Cox, et al 2021; Wahl et al 2021). Pada uji coba lanjutan menunjukan bahwa Molnupiravir yang diberikan secara oral sangat efektif dalam mengurangi virus SARS-CoV-2 nasofaring dan juga tingkat RNA virusnya (Fischer et al 2021). Hasil-hasil kajian inilah yang mendukung bahwa Molnupiravir merupakan obat antiviral pertama yang diberikan secara oral untuk mengatasi/ menurunkan perawatan dirumah sakit dan mencegah kematian pada penderita Covid-19 yang ringan dan sedang serta dapat dijadikan sebagai senjata yang penting dalam memerangi virus SARS-CoV-2, namun peranannya untuk mengatasi Covid-19 yang berat masih menjadi pertanyaan dan perlu penelitian lebih lanjut (Singh et al 2021). Lagevrio ini paling efektif diminum selama tahap awal infeksi sehingga direkomendasikan penggunaannya sesegera mungkin setelah tes Covid-19 positf dan dalam waktu 5 hari sejak dinyatakan positif.

Pada uji model biakan sel terhadap tiga macam virus corona musiman (HCoV-NL63, HCoV-OC43, dan HCoV-229E) memperlihatkan bahwa Molnupiravir β-D-N⁴-hydroxycytidine (NHC) sangat efektif menghambat replikasi virus dan produksi virus dengan cara molnupiravir ini berikatan dengan enzim protease (RdRp/RNA-dependent RNA polymerase) sehingga meningkatkan aktivitas antiviral (Wang, et al 2021). Wang et al (2021) meyakini bahwa penggunaan kembali obat anti SARS-CoV-2 ini adalah pilihan yang layak untuk mengembangkan terapi secara cepat untuk pasien yang terinfeksi virus corona musiman. Namun kedepannya masih perlu penelitian mengingat Molnupirvir ini banyak menimbulkan mutasi pada virus sehingga ada kekhawatiran memunculkan varian virus baru yang berbahaya (walaupun kecil kemungkinannya), selain itu perlu mempelajari kemungkinan efeknya pada DNA sel inang walaupun para peneliti mengatakan aman.

Paxlovid

Sehari setelah Inggris mengijinkan penggunaan Molnupravir (Lagevrio) sebagai obat antivirus SARS-CoV-2 per oral, Pfizer yang bermarkas di New York City juga tidak mau ketinggalan, dan mengumumkan bahwa antivirus dengan nama dagang Paxlovid dapat mengurangi perawatan sampai 89% (Ledford, 2021). Paxlovid bekerja dengan cara menghambat enzim yang diperlukan protein virus menjadi bentuk fungsionalnya. Paxlovid ini adalah kombinasi antara antivirus yang bernama Nirmatrelvir dan obat ritonavir yang membantu mencegah enzim dihati memecah antivirus sebelum sempat menonaktifkan virus corona (Ledford, 2021). Dalam hal ini Nirmatrelvir yang penghambat covalent mengikat secara langsung residu cysteine katalitik (Cys 145) dari enzim cysteine protease atau sebagai inhibitor protease 3CL (Pavan et al, 2021). Sedangkan kombinasinya obat ritonavir bekerja dengan memperlambat metabolism nirmatrelvir oleh enzim sitokrom sehingga konsentrasi nirmatrelvir tetap tinggi (Wikipedia, 2021). Paxlovid ini dapat diberikan kepada penderita Covid-19 yang ringan hingga moderat berumur 12 tahun ke atas yang diketahui positif SARS-CoV-2.

Antivirus lainnya

Antivirus oral lainnya adalah Favipiravir yang dikenal juga sebagai Avigan (pertama kali dikembangkan sebagai pil anti flu di Jepang) sedang dilakukan uji klinis untuk mengetahui apakah dapat digunakan lebih awal pada infeksi Covid-19. Uji sebelumnya pada pasien covid ringan hingga sedang yang dirawat di rumah sakit, memperlihatkan bahwa obat ini dapat membersihkan SARS CoV-2 di hidung dan tenggorokan (Runwal, 2021). Saat ini Jepang, Rusia dan India telah menyetujui penggunaan Favipiravir untuk mengobati Covid-19 (Runwal, 2021).

PROSPEK PENELITIAN DAN PENGGUNAAN OBAT ANTIVIRUS KEDEPAN

Urgensi penelitian obat antivirus kedepan

Akhir-akhir ini (sejak munculnya Covid-19), banyak peneliti yang melakukan penelitian untuk mengembangkan obat-obatan anti Covid-19 (anti virus SARS-CoV-2). Penelitian antivirus juga dimaksudkan untuk dijadikan stok obat-obatan antivirus dalam mengantisipasi munculnya pandemi baru yang diduga dapat muncul suatu waktu. Diharapkan dengan cukup banyaknya persediaan obat antivirus akan memberikan banyak pilihan dalam mengatasi pandemi baru tersebut sebelum vaksinnya berhasil diciptakan, mengingat proses pengembangan vaksin memerlukan waktu yang lama dan belum tentu berhasil karena virus-virus tertentu sukar dikembangkan vaksinnya seperti virus HIV, virus DBD (virus dengue), influenza dlsb.

Para akhli kesehatan global umumnya menyetujui untuk memprioritaskan penelitian obat antivirus sebagai stok yang akan digunakan pada saat datangnya pandemi baru. Oleh karena itu pada Juni 2021 Presiden AS Joe Biden mengumumkan ivestasi lebih dari 1 milir dolar untuk mengembangkan antivirus terhadap Covid-19, bahkan ia juga menjanjikan tambahan investasi $1,2 miliar untuk menemukan senyawa baru yang dapat mengobati virus SAR-CoV-2 dan virus baru lainnya yang berpotensi menjadi pandemi (Runwal, 2021).

Dolgin (2021) dalam artikelnya mengatakan bahwa para pimpinan Aliansi Penelitian dan Pengembangan Covid-19 yang beranggotakan lebih dari 20 perusahaan mengatakan bahwa kelompok ini berencana menargetkan sekitar 25 kandidat antivirus yang dapat digunakan untuk diuji jika terjadi pandemi berikutnya. Ambisi serupa juga dimiliki oleh AS, terutama memprioritaskan pada virus corona. Di Uni Eropa juga mulai melakukan proyek serupa untuk mendapatkan obat antivirus baik terhadap virus corona maupun virus lain yang berpotensi menimbulkan pandemi. Saat ini berbagai negara, perusahaan dan para ahli merencanakan mengembangkan proyek serupa untuk menghadapi pandemi mendatang yang pasti akan terjadi namun tidak diketahui waktunya. Inilah momentum (yang dipicu oleh pandemic Covi-19 dengan dampak sosial ekonomi yang sangat dahsyat) untuk mencari dan menemukan obat antivirus maupun obat-obatan lainnya yang bermanfaat digunakan ketika pandemi mendatang terjadi.

Pertimbangan prioritas perlu ditujukan kepada virus RNA karena kelompok virus ini telah banyak menyebabkan beban ganggun kesehatan global yang sangat menonjol dan merupakan sumber utama penyakit menular yang muncul dan muncul kembali (Woolhouse et al, 2016). Disamping itu bahwa diera Megatren termasuk perubahan iklim, deforestasi dan urbanisasi yang telah berdampak pada masyarakat akan menghasilkan lebih banyak virus RNA yang ditemukan sehingga akan lebih banyak juga virus RNA yang berpotensi menimbulkan Pandemi (Painter et al 2021)..

Menurut Dolgin (2021) strategi apapun yang digunakan untuk menghasilkan obat antivirus, para ahli sepakat bahwa obat-antivirus yang ditujukan untuk mengatasi kesiapsiagaan pandemi mendatang, harus setidaknya diuji sepenuhnya pada model hewan dan melalui beberapa uji coba pada sukarelawan manusia yang sehat dengan hasil setidaknya memperlihatkan efek positif dan aman terhadap kesehatan manusia. Dengan demikian ketika ada pandemi, obat ini (yang diketahui aman untuk manusia) dapat diujicobakan untuk mengetahui efektivitasnya terhadap virus baru tersebut ketika vaksin belum tersedia. Kegunaan lain/ alasan lain mengapa sejak saat ini perlu digalakkan penelitian mencari obat antivirus baru (baik influenza, virus corona, flavivirus, nipahvirus, ebola, dlsb yang berpotensi menyebabkan pandemi mendatang) adalah agar pada saat terjadi pandemi para ahli tidak memulai dari awal lagi sehingga dapat dengan cepat melakukan uji coba dari antivirus hasil penelitian tersebut atau dengan kata lain bahwa dengan ketersediaan obat-obat antivirus yang diperoleh ini setidaknya para ahli tidak memulai penelitian dari nol untuk mencari obat antivirus ketika terjadi pandemi baru.

Hal demikian dapat dilihat dari diakuinya remdesivir, molnupiravir, dan paxlovid sebagai abat anti virus SARS-CoV-2 yang sebenarnya ketiga obat tersebut merupakan obat antivirus lama yang awalnya digunakan masing-masing untuk virus lain seperti Hepatitis C dan Ebola (untuk remdesivir), Venezuelan equine encephalitis virus, dan influenza (untuk molnupiravir). Kesiapsiagaan ini sangat diperlukan setelah belajar dari kasus pandemic Covid-19 yang telah meruntuhkan sendi-sendi perekonomian global dan menghentikan aktivitas manusia di berbagai sektor.

Upaya yang tidak mudah

Tidak seperti obat antibakteri atau antibiotika yang sudah banyak tersedia untuk mengatasi berbagai infeksi oleh bakteri, obat antivirus masih sangat jarang karena relativ sulit mengembangkannya. Hal ini antara lain disebabkan karena virus mengandalkan sel hidup pada manusia atau hewan dalam memperbanyak menyalin dirinya sendiri. Sehingga untuk menghancurkan/mematikan virus, maka obat antivirus ini harus dapat masuk ke dalam sel manusia/hewan yang terinfeksi untuk melumpuhkan virus tersebut tanpa merusak sel inangnya. Jadi obat antivirus biasanya bekerja dengan memblok salah satu dari 6 langkah pada siklus hidup virus, misalnya pada langkah pertama yaitu memblok terjadinya perlekatan virus dengan reseptor sel inang, atau mengacaukan proses pengkopian/penyalinan gen virus/ replikasi atau memblok pada proses pelepasan virus (Torneri et al, 2020).

Persyaratan pertama yang penting adalah bahwa obat antivirus tersebut tidak boleh merusak sel atau organ inangnya. Sehingga pencarian obat antivirus ditujukan targetnya kepada protein antivirus untuk merubah/ mencegah virus tersebut bereplikasi, walaupun ada potensi virus tersebut nantinya dapat melakukan mutasi (Runwal, 2021). Untuk virus-virus yang yang memproduksi protein virus secara unik dan tidak tumpang tindih dengan protein yang diproduksi oleh inangnya, akan memudahkan menjadikannya target dari obat antivirus yang akan dikembangkan. Sebaliknya jika protein target (virus) tumpang tindih atau melakukan fungsi yang sama dengan sel inang, maka ada potensi menimbulkan kerusakan atau menimbulkan efek samping pada inang.

Upaya ini memang tidak mudah, namun dengan komitmen semua pihak (para ahli, perusahaan, para pemimpin dunia dlsb) mudah-mudahan tujuan, sasaran dan targetnya dapat dicapai. Oleh karena itu kebijakan penelitian pencarian berbagai obat antivirus untuk dijadikan stok obat antivirus dalam mengantisipasi munculnya pandemi baru, adalah sangat tepat sehingga pada saatnya nanti para peneliti tidak memulai dari awal lagi dan pandemi baru dapat diredam.

KEPUSTAKAAN

Amber Dance. 2021. Why It’s So Hard to Make Antiviral Drugs for Covid and Other Diseases. Knowable Magazine 11 February 2021. https://www.scientificamerican.com/article/why-its-so-hard-to-make-antiviral-drugs-for-covid-and-other-diseases/  akses tgl 13-12-21

Beigel, John H, et al. 2021. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Final Report. N Engl J Med. 2020 Nov 5;383(19):1813-1826. doi: 10.1056/NEJMoa2007764. Epub 2020 Oct 8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32445440/ diakses tgl 13 Desember 2021

Cox R.M., Wolf J.D., Plemper R.K. 2021. Therapeutically administered ribonucleoside analogue MK-4482/EIDD-2801 blocks SARS-CoV-2 transmission in ferrets. Nat Microbiol. 2021;6:11–18. - PMC – PubMed

Dolgin, Elie. 2021. The race for antiviral drugs to beat COVID — and the next pandemic. News Feature: April 14^,2021. Nature 592, 340-343 (2021). https://www.nature.com/articles/d41586-021-00958-4 diakses tgl 11 Desember 2021.

Fischer W., Eron J.J., Holman W., Cohen M.S., Fang L., Szewczyk L.J., Sheahan T.P., Baric R., Mollan K.R., Wolfe C.R., Duke E.R., Azizad M.M., Borroto-Esoda K., Wohl D.A., Loftis A.J., Alabanza P., Lipansky F., Painter W.P. Molnupiravir, an oral antiviral treatment for COVID-19. medRxiv. 2021 doi: 10.1101/2021.06.17.21258639

Grein J, Ohmagari N, Shin D, Diaz G, Asperges E, Castagna A, Feldt T, Green G, Green ML, Lescure F-X, Nicastri E, Oda R, Yo K, Quiros-Roldan E, Studemeister A, Redinski J, Ahmed S, Bernett J, Chelliah D, Chen D, Chihara S, Cohen SH, Cunningham J, D’Arminio Monforte A, Ismail S, Kato H, Lapadula G, L’Her E, Maeno T, Majumder S, Massari M, Mora-Rillo M, Mutoh Y, Nguyen D, Verweij E, Zoufaly A, Osinusi AO, DeZure A, Zhao Y, Zhong L, Chokkalingam A, Elboudwarej E, Telep L, Timbs L, Henne I, Sellers S, Cao H, Tan SK, Winterbourne L, Desai P, Mera R, Gaggar A, Myers RP, Brainard DM, Childs R, Flanigan T. Compassionate use of remdesivir for patients with severe covid-19. New England J Med. 2020. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007016.

Jackson. J.K., Martin .A. Weiss, Andres B. Schwarzenberg, Rebecca M Nelson, Karen M. Sutter, and Michael D. Sutherland. 2021. Global Economic Effects of Covid-19. Updated November 10, 2021. Congressional Research Service. https://crsreports.congress.gov

Jones Lora, Daniele Palumbo & David Brown. 2021. Coronavirus: How the pandemic has changed the world economy. BBC News January 24^th, 2021. https://www.bbc.com/news/business-51706225 diakses tgl 19 Desember 2021

Kharas Homi and Meagan Dooley. Wednesday, June 2, 2021. Extreme poverty in the time of COVID-19. https://www.brookings.edu/research/extreme-poverty-in-the-time-of-covid-19/ akses tgl 19 Desember 2021

Ledford Heidi. 2021. COVID antiviral pills: what scientists still want to know. https://www.nature.com/articles/d41586-021-03074-5 diakses tgl 11-12-21

Menéndez-Arias, Luis. 2021. Decoding molnupiravir-induced mutagenesis in SARS-CoV-2. J Biol Chem. 2021 Jul;297(1):100867. doi: 10.1016/j.jbc.2021.100867. Epub 2021 Jun 9.

MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency). November 4, 2021. Press release: First oral antiviral for COVID-19, Lagevrio (molnupiravir), approved by MHRA. https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra diakses tgl 11 Desember 2021.

Painter George R, Michael G Natchus , Oren Cohen , Wendy Holman, and Wendy P Painter. 2021. Developing a direct acting, orally available antiviral agent in a pandemic: the evolution of molnupiravir as a potential treatment for COVID-19. Curr Opin Virol. 2021 Oct;50:17-22. doi: 10.1016/j.coviro.2021.06.003. Epub 2021 Jun 18

Pavan M, Bolcato G, Bassani D, Sturlese M, Moro S (December 2021). "Supervised Molecular Dynamics (SuMD) Insights into the mechanism of action of SARS-CoV-2 main protease inhibitor PF-07321332". J Enzyme Inhib Med Chem. 36 (1): 1646–1650. doi:10.1080/14756366.2021.1954919. PMC 8300928. PMID 34289752.

Runwal, Priyanka. 2021. How the rise of antivirals may change the course of the pandemic. https://www.nationalgeographic.com/science/article/how-the-rise-of-antivirals-may-change-the-course-of-the-pandemic diakses tgl 13-12-21

Sheahan, T. P. et al. Sci. Transl. Med. 9, eaal3653 (2017). PubMed Article Google Scholar

Sheahan T.P., Sims A.C., Zhou S., Graham R.L., Pruijssers A.J., Agostini M.L., Leist S.R., Schafer A., Dinnon K.H., 3rd, Stevens L.J., Chappell J.D., Lu X., Hughes T.M., George A.S., Hill C.S., Montgomery S.A., Brown A.J., Bluemling G.R., Natchus M.G., Saindane M., Kolykhalov A.A., Painter G., Harcourt J., Tamin A., Thornburg N.J., Swanstrom R., Denison M.R., Baric R.S. An orally bioavailable broad-spectrum antiviral inhibits SARS-CoV-2 in human airway epithelial cell cultures and multiple coronaviruses in mice. Sci. Transl. Med. 2020;12 - PMC - PubMed

Shu B., Gong P. 2016. Structural basis of viral RNA-dependent RNA polymerase catalysis and translocation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113:E4005–E4014. - PMC – PubMed

Singh Awadhesh Kumar, Akriti Singh, Ritu Singh , and Anoop Misra. 2021. Molnupiravir in COVID-19: A systematic review of literature. Diabetes Metab Syndr. Nov-Dec 2021;15(6):102329. doi: 10.1016/j.dsx.2021.102329. Epub 2021 Oct 30.

Steele K., Reed D.S., Glass P.J., Hart M.K., Ludwig G.V., Pratt W.D., Parker M.D., Smith J.F. 2007. In: Textbooks of Military Medicine—Medical Aspects of Biological Warfare. Dembek Z.F., editor. Borden Institute; Washington, DC, Office of the Surgeon General, Falls Church, VA: 2007. Alphavirus encephalitides; pp. 241–270.

Stuyver L.J., Whitaker T., McBrayer T.R., Hernandez-Santiago B.I., Lostia S., Tharnish P.M., Ramesh M., Chu C.K., Jordan R., Shi J., Rachakonda S., Watanabe K.A., Otto M.J., Schinazi R.F. 2003. Ribonucleoside analogue that blocks replication of bovine viral diarrhea and hepatitis C viruses in culture. Antimicrob. Agents Chemother. 2003;47:244–254. - PMC – PubMed

Toots M., Yoon J.J., Cox R.M., Hart M., Sticher Z.M., Makhsous N., Plesker R., Barrena A.H., Reddy P.G., Mitchell D.G., Shean R.C., Bluemling G.R., Kolykhalov A.A., Greninger A.L., Natchus M.G., Painter G.R., Plemper R.K. 2019. Characterization of orally efficacious influenza drug with high resistance barrier in ferrets and human airway epithelia. Sci. Transl. Med. 2019;11 - PMC – PubMed

Torneri Andrea, Pieter Libin, Joris Vanderlocht, Anne-Mieke Vandamme, Johan Neyts & Niel Hens. 2020. A prospect on the use of antiviral drugs to control local outbreaks of COVID-19. BMC Medicine volume 18, Article number: 191 (2020).

Wahl A., Gralinski L.E., Johnson C.E., Yao W., Kovarova M., Dinnon K.H., 3rd, Liu H., Madden V.J., Krzystek H.M., De C., White K.K., Gully K., Schafer A., Zaman T., Leist S.R., Grant P.O., Bluemling G.R., Kolykhalov A.A., Natchus M.G., Askin F.B., Painter G., Browne E.P., Jones C.D., Pickles R.J., Baric R.S., Garcia J.V. SARS-CoV-2 infection is effectively treated and prevented by EIDD-2801. Nature. 2021;591:451–457. - PMC – PubMed

Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. 2020a. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-ncov) in vitro. Cell Res. 2020;30(3):269–71.

Wang, Y., Zhang, D., Du, G., Du, R., Zhao, J., Jin, Y., Fu, S., Gao, L., Cheng, Z., Lu, Q., Hu, Y., Luo, G., Wang, K., Lu, Y., Li, H., Wang, S., Ruan, S., Yang, C., Mei, C., Wang, Y., Ding, D., Wu, F., Tang, X., Ye, X., Ye, Y., Liu, B., Yang, J., Yin, W., Wang, A., Fan, G., Zhou, F., Liu, Z., Gu, X., Xu, J., Shang, L., Zhang, Y., Cao, L., Guo, T., Wan, Y., Qin, H., Jiang, Y., Jaki, T., Hayden, F.G., Horby, P.W., Cao, B., Wang, C.. 2020b. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. The Lancet 2020; 395(10236):1569-1578.

Wang Yining, Pengfei Li, Kundan Solanki, Yang Li, Zhongren Ma, Maikel P Peppelenbosch, Mirza S Baig, and Qiuwei Pan. 2021. Viral polymerase binding and broad-spectrum antiviral activity of molnupiravir against human seasonal coronaviruses. Virology. 2021 Dec;564:33-38. doi: 10.1016/j.virol.2021.09.009. Epub 2021 Oct 2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34619630/ diakses tgl 23 Desember 2021.

Warren TK, Jordan R, Lo MK, Ray AS, Mackman RL, Soloveva V, Siegel D, Perron M, Bannister R, Hui HC, et al. Therapeutic efficacy of the small molecule gs-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature. 2016;531(7594):381–5.

Willyard Cassandra. 2021. How antiviral pill molnupiravir shot ahead in the COVID drug hunt. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34625735/ diakses tgl 23 Desember 2021. Nature 2021 Oct 8. doi: 10.1038/d41586-021-02783-1. Online ahead of print.

Wikipedia. 2021. Nirmatrelvir. https://en.wikipedia.org/wiki/Nirmatrelvir diakses tgl 28 desember 2021

Woolhouse M.E., Brierley L., McCaffery C., Lycett S. 2016. Assessing the epidemic potential of RNA and DNA viruses. Emerg Infect Dis. 2016;22:2037–2044. - PMC – PubMed

Yeyati, Eduardo. L, and Federico Fillipini. 2021. Social and economic impact of Covid-19. https://www.brookings.edu/research/social-and-economic-impact-of-covid-19/ diakses tgl 19 Desember 2021

Zacks M.A., Paessler S. 2010. Encephalitic alphaviruses. Vet Microbiol. 2010;140:281–286. - PMC – PubMed

TAGS:

kesehatan-umum kesehatan